كان من خواصّ عليّ (عليه السلام)، و عامله على مصر، روى الكشّي عن بعض العامّة عن رجل من أهل الشام، قال: كان محمَّد بن أبي حذيفة مع علي بن أبي طالب (عليه السلام)، و من أنصاره و أشياعه، و كان ابن خال معاوية، و كان رجلًا من خيار المسلمين، فلمّا توفّي عليّ (عليه السلام) أخذه معاوية و أراد قتله، فحبسه في السجن دهراً، ثمَّ قال معاوية ذات يوم أ لا نرسل إلى هذا السفيه محمَّد بن أبي حذيفة فنكبّته و نخبره بضلالته، و نأمره أن يقوم فيسبّ عليّاً؟، قالوا: نعم، فبعث إليه معاوية لعنه اللّه عليه فأخرجه من السجن، فقال له معاوية: يا محمَّد بن أبي حذيفة! أ لم يأن لك أن تبصر ما كنت عليه من الضلالة بنصرتك عليّ بن أبي طالب الكذّاب؟ أ لم تعلم أنَّ عثمان قتل مظلوماً، و أنَّ عائشة و طلحة و الزبير خرجوا يطلبون بدمه، و أنَّ عليّاً هو الَّذي دسَّ في قتله، و نحن اليوم نطلب بدمه؟ قال محمَّد بن أبي حذيفة: إنَّك لتعلم أنّي أمسّ القوم بك رحماً، و أعرفهم بك، قال: أجل، قال: فواللّه الَّذي لا إله غيره ما أعلم أحداً اشترك في دم عثمان و ألَّب عليه غيرك، لمّا أستعملك و من كان مثلك، فسأله المهاجرون و الأنصار أن يعزلك، فأبى ففعلوا به ما بلغك، و اللّه ما اشترك في دمه بدءً و أخيراً إلا طلحة و الزبير و عائشة، فهم الَّذين شهدوا عليه بالعظمة [1] و ألَّبوا عليه